Művelődés-, Tudomány- és Orvostörténeti Kiadó
Folyóirat: 2018/16
Cím: Szabadgyökös reakciók klinikai vonatkozásai

Title: Clinical aspects of free radical reactions
[Letöltés]
Szerző(k):
Rovat: Hírek, események
Kötet: 2018/17
Tartalom:

MSZKT

Konferenciakiadvány

Szabadgyökös reakciók klinikai vonatkozásai

                2018.

Magyar Szabadgyök-Kutató Társaság
Semmelweis Egyetem Népegészségtani Intézete,
Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar
Magyar Természettudományi Társulat Tudománytörténeti Szakosztálya, MTA Művelődéstörténeti Osztályközi Bizottság Élettudományok-története Munkabizottsága
MTA Debreceni Akadémiai Bizottság MOT Fogászattörténeti Köre
közös rendezvénye

 2018. október 9.

Semmelweis Egyetem NET konferenciaterem

(1089. Budapest, Nagyvárad tér 4. 21.em.)

A konferencia szervezői:

Prof. Dr. Blázovics Anna, Prof. Dr. Balla József, Prof. Dr. Forrai Judit

Szerkesztette: Prof. Dr. Blázovics  Anna  D.Sc. a MSZKT elnöke

ISBN 978-615-00-2805-7

Konferenciakiadvány

Program

Regisztráció   9:00-10:00

Köszöntők    10:00-10:20

Blázovics Anna, Balla József, Forrai Judit Üléselnökök: Forrai  Judit  - Cseh Károly

10:20

Forrai Judit

Mérföldkövek a klinikai kutatások tudománytörténetéből

Semmelweis   Egyetem,   Orvostörténeti  Öná ló  Tanszéki Csoport

10:40

Győry Hedvig

Szív és érrendszeri betegségek azókori Egyiptomban múmiavizsgálatok és írásos emlékek alapján Szépművészeti  Múzeum

11:00

Cseh Károly

Szabad gyökök és mikroRNS-ek kölcsönhatásai szív-érrendszeri, daganatos betegségekben és diabetes mellitusban

Semmelweis   Egyetem,   Népegészségtani Intézet

11:20

Hagymási Krisztina

Idült  májbetegségek progressziójának   nem invazív kimutatása

Semmelweis   Egyetem,   ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika

Kávészünet 11:40 12:00  Üléselnökök: Balla József – Kaszaki József

12:00

Virág László

A PARiláció  komplex  szerepe az oxidatív stresszválaszban

Debreceni  Egyetem,   ÁOK, Orvosi  Vegytani Intézet

12:20

Kappelmayer János

A fertőzés okozta oxidatív stressz vizsgálata experimentálisan létrehozott  letális szepszis modellben

Debreceni  Egyetem,   Laboratóriumi  Medicina  Intézet

12:40

Balla József

Vaszkuláris  mineralizációs   folyamatok

Debreceni  Egyetem,   ÁOK, Belgyógyászati Intézet

13:00

Kaszaki József

Metán inhaláció kedvező hatásai hipoxia, intestinális ischaemia és ischaemia-reperfúzió  kórképekben

Szegedi  Tudományegyetem,   ÁOK, Sebészeti  Műtéttani Intézet

Ebédszünet   13:20-14:00

MSZKT közgyűlés  13:40-14:00

Üléselnökök: Papp  Zoltán  - Nagy Péter

14:00

Bódi Beáta, PappZoltán

A titin fehérje oxidációjának kapcsolata a szívizomsejtek diasztolés funkciójával

Debreceni Egyetem, Kardiológiai Intézet, Klinikai Fiziológiai Tanszék

14:20

Nagy Péter

Az oxigén és a membrán lipidkörnyezetének szerepe egy kísérleti rákellenes szer, az elisidepsin hatásmechanizmusában

Debreceni  Egyetem,   ÁOK, Biofizikai  és Sejtbiológiai  Intézet

14:40

Pórszász Róbert Nanorészecskék új funkciókkal

Debreceni  Egyetem,   ÁOK, Farmakológiai  és Farmakoterápiai Intézet

15:00

Lekli István

Hemoxigenáz-1 szerepe a természetes hatóanyagok által kiváltott kardioprotekcióban

Debreceni  Egyetem,   GYTK, Gyógyszerhatástani  Tanszék

Kávészünet 15:20-15:40

Üléselnökök: Tósaki Árpád  - Vereckei András

15:40

Tósaki Árpád

Patomechanizmusok és szabad gyökök szerepe a kardiovaszkuláris  rendszerben

Debreceni  Egyetem,   GYTK, Gyógyszerhatástani  Tanszék

16:00

Tóth Attila

A mieloperoxidáz  akut  kardiális  és vaszkuláris  hatásai Debreceni Egyetem, ÁOK, Kardiológiai Intézet, Klinikai Fiziológiai Tanszék

16:20

Juhász Béla

Hypercholesterolaemia hatása a dyastolés szívfunkcióra és a PDE9  myocardiális  expressziójára

Debreceni  Egyetem,   Farmakológiai Intézet

16:40

Vereckei András

A szabadgyök-reakciók lehetséges szerepe a megőrzött ejectios frakciójú szívbetegség kialakulásában prekurzor állapotaiból Semmelweis   Egyetem,   ÁOK, III. Belgyógyászati Klinika

17:00

Blázovics Anna

A szabadgyökös vizsgálati módszerek adaptálásának buktatói a klinikaigyakorlatban

Semmelweis   Egyetem,   GYTK, Farmakognóziai  Intézet

Konferencia  zárása  17:20

Blázovics  Anna,  Balla József, Forrai Judit

17:25-18:00

MSZKT közgyűlés  ismételt összehívása

Mérföldkövek a klinikai kutatások tudománytörténetéből

Prof.  Dr.  Forrai  Judit Semmelweis  Egyetem, NépegészségtaniIntézet

1089. Budapest, Nagyvárad tér 4.

email:  forrai.judit@med.semmelweis-univ.hu

Jelen előadásban azt vizsgáljuk, az elmúlt ötszáz évben mi történt az élettudományokban, hogy közelebb kerüljünk a szervezet működésének megismeréséhez. Paracelsustólkezdve széles kitekintést végzünk a különböző elméletek, kísérletek, technikai felszerelések, laboratóriumi vizsgálatok területén. Bemutatjuk az oktatás feltételeit, valamint a nemzetközi tudományo s hálózatépítést és elismertséget ezen a területen. Az élettudományok történetének ez is egy olyan fejezete,  amely  megmutatja   az egyetemes  gondolkodás  módszerét  ezen a szakterületen   is.

Kulcsszavak:  tudománytörténet,   felfedezések,   vizsgálatok, módszerek

Milestones from the history  of clinical  research

In this lecture, we have investigated what has been happening in life sciences over the past five hundred years to get closer to know how the  body works.  From Paracelsus,  we  take a broad  look at different theories, experiments, technical equipment, laboratory tests. We present the conditionsof education  and  international  scientific  networkingand  recognition   in  this  field. This is  also a chapter in the  history  of life  sciences  that shows  the method  of universal  think ing  in  this  field   aswell.

Keywords:  history  of science,  discoveries,   studies, methods

Szív- és érrendszeri betegségek azókori Egyiptomban múmiavizsgálatok és írásos emlékek alapján

                             Dr. Győry Hedvig Ph.D. Szépművészeti Múzeum

1146 Budapest, Dózsa György  út 41.

email:  hedvig.gyory@szepmuveszeti.hu

Az ókori Egyiptom fejlett  orvosi  ismereteiről  volt  híres  a korabeli világban,  sőt a görög tudósok is Egyiptomba mentek ismereteik  bővítésére.  Már a Kr.e. 2. évezred  közepe táján  lejegyeztek  két olyan szöveget is, melyek a testben végbemenő változásokat egységként kezelték, és  a  különböző szervek között egy szabályos rendszert  alkotó  hálózatot  képzeltek  el az Ebers  és berlini papirusz traktátusaiban. A receptek közötttöbb  foglalkozika  keringési  szervek kezelésével különböző, főképp növényi anyagokból előá lított orvosságok révén. A múmiavizsgálatok pedig sok esetben kimutatták,  milyenegészségiá lapotban  éltek,  többek között  azt  is, mely  keringési  betegségekbenszenvedtek.

Kulcsszavak:  keringési  rendszer,  ókori Egyiptom,   múmia,   orvosi  papirusz, gyógyszerhatások

Heart and vascular diseases in ancient Egypt according mummy studies and written sources

Ancient Egypt was famous of its medical knowledge in those time,  moreover  Greek scientist s visited Egypt to develop their scientific interest. We know two anatomical discourses (pEbers, pBerlin) already from the middle of the 2. Millennium BC where the changes in the body were treated as a unit, and thought to have a regular network joining the various organs.  Among  the recipes, there are several treatments to use for the  diseases  and  alterations  of the  circulato ry organs. The medicines  were produced  mainlyfrom  vegetable  materials.  Mummy  studies  have often  shown  their  health  conditions,   including  which  circulatory  insufficiencies   they suffered.

Keywords:  circulatory  system,  ancient  Egypt,  mummy,   medical  papyri, drug  effects

Szabad gyökök és mikroRNS-ek kölcsönhatásai szív-érrendszeri, daganatos betegségekbenés diabetes mellitusban

Prof.  Dr. Cseh Károly

Semmelweis Egyetem, ÁOK, Népegészségtani Intézet 1089. Budapest, Nagyvárad tér 4.

email:  csehkaroly@gmail.com

A betegségek kialakulásában jelentős szerepet játszik a fehérjét nem kódoló RNS (ncRNS) szabályozás. A detektálható  ncRNS-ek száma  nagyobb,  mint  a fehérjéket  kódoló  mRNS-eké. Az RNS közvetítette génszabályozással  kapcsolatosismeretek  az  utóbbiévtizedbe n hatványozott mértékben bővültek. Az RNS génszabályozás egyik területe a mikroRNS (miR) szabályozás. A kisméretű, 18-25 nt hosszúságú miR-ek (adatbázisuk  a miRBase,  több mint  600 miR) génjeik 60%-át  szabályozzákposttranszkripcionálisan.Jelen  vannak  a  keringésbe n. Számos betegség patogenezisének  fontos  tényezői.  A szabad  gyökök  szintén  számos  betegség oki tényezői, i letve mediátorai. A miR-ek expressziója és a szabadgyök-keletkezéskölcsönös szabályozó kapcsolatban van,  a  szabad  gyökök  befolyásolják  számos  mRNS  expressziójá t, illetve  a  miR-ek  irányítják  a szabad  gyökök  metabolizmusában   szereplő  enzimek   funkciójá t. Az előadás  részletezi  a szív-érrendszeri,  daganatos  betegségekben,  2 típusú  cukorbetegségben  a szabad  gyökök  és a miR  szabályozás   eddig  feltártkapcsolatait.

Kulcsszavak:  microRNA  regulation,   ROS, cardiovascular  diseases,  cancer,  2DM

Reciprocal crosstalk between ROS and microRNA pathways in cardiovascular diseases, cancer and diabetes mellitus

Noncoding RNA (ncRNA) molecules play important role in the pathogenesis of many human diseases. Number of detectable ncRNAs is higher, than that of mRNAs. MicroRNA (miR)regulation is an important field of the RNA regulation. MiRs are small, stable 18~25 nt long, non-coding  RNA molecules  (more  than  600, database miRBase),  that  regulate   the  expression of 60% of human genes at the post-transcriptional  levels.  MiRs  are  present  in  the  circulat ion and may influence the function of many  organs.Excessive  ROS  is  either  a  cause  or  an  important mediator of  a  number  of  pathologies.  Growing  evidencessuggest  reciprocal crosstalks between ROS signaling and miR pathways, resulting in diverse biological effects in numerous tissues. ROS may influence  expression  of different  miRs,and conversely  miRs  can affect the metabilism of ROS. Currentt details of that complicated interplay will be presented concerning  cardiovascular  diseases,  cancer  and type 2 diabetes  mellitus.

Key words: microRNA  regulation,   ROS, cardiovascular  diseases,  type  2 diabetes mellitus

Idült  májbetegségek progressziójának   nem invazív kimutatása

Dr. Hagymási Krisztina  Ph.D.

Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika 1088 Budapest, Szentkirályi  u.  46.

email: hagymasi.krisztina@med.semmelweis-univ.hu

A májat érő különböző károsító hatások miatt májelzsírosodás, necroinflammatio, i let ve következményes kötőszövetes átépülés jön létre, amely májelégtelenséghez, valamint a primer májrák kialakulásának fokozott kockázatához vezethet. A folyamatot sejtes kölcsönhatások, valamint növekedési faktorok, kemokinek és reaktív oxigén gyökök által közvetített parakrin stimulációk irányítják. Jelenleg az idült májbetegségek diagnosztikájának arany standardja a májbiopszia, amely invazív beavatkozás. A szövettani  vizsgálatlehetővé  teszi  a  kórisme felállítását, egyes betegségek kizárását, az elzsírosodás mértékének, a gyulladásos aktivitásnak, valamint a kötőszövetes átalakulás mértékének meghatározását. A májbiopszia korlátai miatt megnőtt  az  igényegyéb,  nem  invazív  vizsgáló  módszerek  felismeréseiránt,  amelyek   jól tükrözik a májelzsírosodás mértékét, i letve későbbiekben a betegségek progresszióját a kötőszövetes átépülést, megismételhetőek,  költséghatékonyak  és megbízhatóak.  A különböző nem  invazív,    ultrahang   alapú   képalkotó  módszerek   (Fibroscan,   shear  wave   elastographia ), i letve a vérből meghatározható paramétereket felhasználó érzékeny és fajlagos képletek és pontrendszerek világszerte a kutatások középpontjában á lnak (pl., NAFLD zsírmáj pontszám, steatosis index, zsírmáj index, APRI, ELF-test, FIB-4). Különböző szabadgyökös paraméterek meghatározása, kombinálása egyéb nem invazív fibrosis paraméterekkela májbetegségek progresszióját, i letve későbbiekben a terápiaváltás szükségességét, a májtranszplantác ió időpontjának megválasztását jelezhetik, s alkalmazásukkal az invazív májbiopsziák száma csökkenthető.

Kulcsszavak:  máj,  steatosis,  necroinflammatio,   fibrosis,   nem  invazív,   szabad  gyökös reakciók

Non-invasive  assessment of the progression of chronic  liver diseases

Liver injuries with different etiologies can lead to steatosis, necroinflammation, and thereafter fibrosis, resulting in liver failure  and  increasedrisk  of  primary  liver  cancer  formation.  The  process is guided by cell interactions, growth factors, chemokines, as well as reactive oxygene species  by paracrin  stimulation.Nowadays  the gold  standard  of chronic  liver  disease  diagnosis is  the  liver  biopsy,  which  is  an invasive  method,  helping  the  differential  diagnosis,  assessment of liver steatosis, necroinflammation and fibrosis. Because of the disadvantages  of liver  biopsy, there is an increasing  need  to  find  a  non-invasive,  reproducible,  cost-effective,  reliable parameter reflecting the liver steatosis and progression. There are many ongoing research with ultrasound-based imagings techniques (Fibroscan, shear  wave  elastography),  and  scores,  and score systems using blood parameteres (NAFLD fatty  liver  score,  steatosis  index,  fatty  liver  index, APRI, ELF-test, FIB-4). Determination and combination of different free radical reaction parameteres with  each others  and  with  routine  laboratory  parameters  could  help  the  detection of the progression of chronic liver disorders and necessity of therapy changing, timing of liver transplantation,   decreasing  the need of liver   biopsies.

Key words: liver,   steatosis,  necroinflammation,   fibrosis,   non-invasive,   free  radical reactions


A PARiláció  komplex  szerepe az oxidatív stresszválaszban

Prof.  Dr. Virág László

Debreceni Egyetem, ÁOK, Orvosi Vegytani Intézet 4032 Debrecen, Egyetem tér 1.

email:  lvirag@med.unideb.hu

Az oxidatív stressz főbb je lemzői közé  tartozik  a  fehérjékfokozott  oxidációja,a lipidperoxidáció és a DNS károsodása, mely sejtdiszfunkciót és sejthalált eredményez. A DNS törések hatására aktiválódik a  sejtmagi  poli-ADP-ribóz  polimeráz-1  (PARP-1)  enzim,  mely NAD szubsztrátot használva ADP-ribózt á lít  elő,  és az ebből készült  polimerrel  jelöli  meg  a DNS sérülés  helyét.  Míg enyhe  DNS károsodás esetén ez a folyamat  a DNS hibák  javítását  és   a sejt túlélését jelenti, súlyos, javíthatatlan DNS károsodás esetén a PARP-1 túlzott aktiváció ja nekrotikus/nekroptotikus sejthalált eredményez. A PARilációs sejthalál fő je lemzői  a mitokondriális diszfunkció, a sejtenergetika összeomlása és a plazmamembrán integritásá nak sérülése. A PARP1 farmakológiai gátlása és a PARP-1 genetikai „kiütése” jelentős védelmet kölcsönöz mind a PARiláció- függő sejthalállal, mind a súlyos szövetsérüléssel je lemzet t kórképekkel szemben. Az utóbbi időben számos új mechanizmust is azonosítottunk, melyek jelentősen módosítják a sejtek érzékenységét az oxidatív stressz által kiváltott PARiláció függősejthalállal szemben. E tényezők közülaz  e lőadásbanrészletesenbemutatjuk  a  prekondícionálás, a szubsztrátelérhetőség,a proliferációs státusz és a PARP-1 génexpresszió jelentőségét.

Köszönetnyilvánítás:A munkát a K112336 OTKA, GINOP-2.3.2-15-2016-00020 TUMORDNS  és GINOP-2.3.2-15-2016-00048-STAY ALIVE"  pályázatoktámogatták.

Kulcsszavak:  oxidative   stress, cell  death, poli-ADP-ribóz  polimeráz

The  role of PARylation  complex  in the oxidative  stress response

Oxidative stress is characterized by protein oxidation, lipid peroxidation  and  DNA  damage resulting in cell dysfunction and cell death. DNA breaks activate the nuclear enzyme poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and activatedPARP-1  uses  NAD as substrate  to mark DNA damage sites with NAD-derivedpoly(ADP-ribose) (PAR) polymers. While PARylation contributes toDNA repair and cell survival, severe DNA breakagecauses overactivation of PARP-1 resulting in necrotic/necroptotic cell death. This cell death  is accompanied by mitochondrial dysfunction, collapseof cellular  energetics  and  dysruption  of plasma membrane. Pharmacological PARP inhibitors  or  the  PARP-1  knockout  phenotype confers remarkable protection from PAR-dependent cell death and has been demonstrated toprovide therapeutic benefit in animal  models  of  severe  tissue  injury.Recently  we  have determined novel factors  affectingsensitivity  of  cells  to  PARylation-dependent  cell  death.  These include preconditioned cellular state, availability of substrate, proliferation state  and regulation of PARP-1 expression. How these novel modulatory mechanisms  interfere  with oxidative stress sensitivity with special regard to PARylation dependent cell  death  will  be  discussed  in  the talk.

Acknowledgement:This study was funded by the National  Research,  Developmentand Innovation Office grants OTKA K112336, GINOP-2.3.2-15-2016-00020 TUMORDNS", GINOP-2.3.2-15-2016-00048-STAY ALIVE"

Keywords:  oxidative   stress, cell  death, poly(ADP-ribose)  polymerase

A fertőzés okozta oxidatív stressz vizsgálata experimentálisan létrehozott letális szepszis modellben

Prof.  Dr. Kappelmayer János

Debreceni Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet 4032, Debrecen, Nagyerdei krt. 98.

email:  kappelmayer@med.unideb.hu

A  szepszis  világszertea  vezető  halálokok  közé  tartozik,amelynek  patomechanizmusába n fontos szerepet játszik az oxidatív stressz. Szepszisben a reaktív oxigén-szabadgyökökés a peroxinitrit fokozott termelése  és  felszabadulása  a  mitokondriumok  oxidatív  károsodásához vezet. A mitokondriális dysfunctio a szepszis korai  szakaszában  még  reverzibilis  lehet,  de nagyfokú és tartós oxidatív károsodás esetén irreverzibilissé válhat. A szepszis- indukálta szervkárosodás hátterében legalább részben a  mitokondriális  dysfunctio  eredménye zte energiakrízis á l. A laktátkoncentráció emelkedése az oxidatív stressz  nem specifikus  markere, amely csak részben függ a hypoperfusiótól és a szöveti hypoxiától. A húgysav egy hatékony szabadgyök-scavenger,amelynek koncentrációja  oxidatívstressz  esetén  szintén  emelkedett lehet. Vizsgálataink során egy letális sertés szepszis modellt alkalmaztunk, amelyben a szepszis indukció élő E. coli intravénás beadásával történt. Célunk a fertőzés és a hypoxia indukálta változások kinetikájának meghatározása volt a  klasszikus  szepszis  paraméterek  és  a szervkárosodás viszonylatában. Szepszis mode lünkben az éretlen vörösvérsejt- és thrombocyta-alakok megjelenése, a  thrombocytamitokondrium  membrán  depolarizác ió, valamint a húgysavkoncentráció emelkedése megelőzte a manifeszt szepszis kialakulását. A thrombocyták mitokondriumainak  membránja  már  a  szepszis  korai  szakaszában,  jelentős szöveti hypoxia  hiányában  is  depolarizálttá  vált,  ami  arra  utal,  hogy  szepszisbena mitokondriális  dysfunctio  hypoxia  nélkül  is  kialakulhat.  Sertésekben  az  oxidatív   stressz hatására  a húgysavkoncentráció   korábban és lényegesen  nagyobb  mértékben  emelkedett,  mint a laktátkoncentráció, tehát ebben a mode lben a húgysavszintet az oxidatív stressz érzékenyebb jelzőjének  találtuk.

Kulcsszavak:  szepszis,   mitokondrium  membrán  depolarizáció,  húgysav

Investigation of oxidative stress induced by infection in an experimentally lethal sepsis model

Sepsis is a leading cause of death worldwide and the oxidative stress plays a crucial role in the pathomechanism. The production of  oxygen  freeradicalsand  peroxinitritelead  to  a considerable damage of the mitochondria. In the early phase of  sepsis  this process  is  still reversible but during  constant  and  intense  damageit  becomes  irrereversible.  There  is  a significant organ damage in sepsis that is at least  partlycaused  the  mitochondr ia l dysfunction.The  elevation  in  lactate  concentration  is  a nonspecificsign  of the  oxidative  stress that is only partly dependent on hypoperfusion  and tissue  hypoxia.  Uric  acid can be an effective free  radical  scavenger  and  its  level  may also  be elevated  during sepsis.

In our studies we  utilized  a lethal  porcine  sepsis  model  where  we  elicited  sepsis  induction  by the  intravenous  injection   of live   E. Coli.  Our aim  was to analyze   the  kinetics   of infection   and hypoxia   in relation  to classical  sepsis markers  and  organ  damage.

In our model,  the  developmentof manifest  septic  symptoms  was preceded by the  appearance  of immature red blood cells and platelets, as well as the depolarization of platelet mitochondr ia l membrane and the elevation of uric acid level. The membrane of platelet mitochondria became depolarized already  in the  early phase  of sepsis  even in the absence  of overt hypoxia  that refers to the possibility that mitochondrial dysfunction may develop in the absence of considerable hypoxia. In this porcine model, the uric  acid concentration  became elevated  early and surpassed  the elevation of lactate, thus in our model it can be regarded as a sensitive marker of oxidative stress.

Keywords: sepsis,  mitochondrial  membrane   depolraization,  uric  acid

Vaszkuláris mineralizációs folyamatok

                                                   Prof.  Dr. Balla József

Debreceni Egyetem, ÁOK, Belgyógyászati Intézet 4032, Debrecen, Nagyerdei krt. 98.

email:  balla@belklinika.com

Áttekintésre kerül, vajon a hemoxigenáz-1,a vaszkuláris hem-katabolizmusonkeresztül befolyásolja-e   az érkalcifikációt  és a simaizomsejtek   oszteoblasztos   átalakulását.   Ismert,  hogy a vaszkuláris hemoxigenáz-1 enzimaktivitása és a keletkezett végtermékek, mint mediátor molekulák (biliverdin, bilirubin, szénmonoxid) gátolják a reaktív oxigén, aktivált makrofágok, proinflammatórikus citokinek, aktivált D-vitaminok, glükóz okoztamineralizációt és a simaizomsejtek oszteoblasztos transzformációját. Ennek bírtokában az előadásban áttekintj ük, vajon  a simaizomsejtek  intracelluláris  vasanyagcseréje   miként   szabályozza   az érkalcifikác ió t és a sejtek oszteoblaszt fenotípusának kialakulását. Továbbá elemezzük, hogy az intracellulár is vasanyagcsere á lapota és az intracelluláris H-ferritin a ferroxidáz aktivitása révén új terápiás célpontok  lehetnek-e  az erek meszesedésének  kezelésében.

Kulcsszavak:  érkalcifikáció,   simaizomsejtek,   oszteoblasztos átalakulását

 

Vascular mineralization  processes

We give an overview whether products of heme catabolism alter vascular calcificationand osteoblastic differentiation of smooth muscle cells  in  disease  states.  Catabolism  of heme  by  heme oxygenase-1 in the vasculatureattenuatesvascular  calcification  induced  by  reactive  oxygen, pro-inflammatory cytokines, activated vitamin D,  and  high  glucose  level  in  various disease states via generating biliverdin, bilirubin and carbon monoxide. The mechanism will be described how intracellular iron metabolism regulate vascular  calcification  and  transition  of human   smooth  muscle  cells  into  osteoblast  like  cells.

Adjustment of intracellular iron metabolism and increase in forroxidase activity of intracellula r ferritin  H-chain  provide  a novel  tool for  preventing  vascular  calcification.

Keywords:  vascular   calcification,   smooth  muscle  cells,  osteoblastic differentiation

Metán inhaláció kedvező hatásai hipoxia, intestinális ischaemia és ischaemia-reperfúzió  kórképekben

Prof.  Dr. Kaszaki József

Szegedi Tudományegyetem,  ÁOK,  Sebészeti Műtéttani Intézet

email:kaszaki.jozsef@med.u-szeged.hu

Az eddig inertnek  vélt  metán  (CH4) bioaktivitását  és protektív  hatását  számos  in vitro és in vivo végzett  vizsgálat  igazolja   ischaemia/reperfúziós   (I/R)  mode lekben.   A normoxiás  CH4  (2.2%)

- levegő keverék gyulladáscsökkentő szerepét igazolja, hogy I/R során képes a keletkező reaktív oxigén gyökök (reactive oxygen species, ROS) felszabadulásának és a polimorfonukleár is leukociták aktivációjának csökkentésére á latkísérletes mode lekben.Patkányokbana CH4 inhaláció a bél szerózális mikrocirkulációját és az a. mesenterica superior keringését egyaránt javította, ezáltal elősegítve a szövetek jobb oxigénellátását és a sejtek mitokondriális oxidatív foszforilációjának hatékonyabb működését. Szintén pozitívan befolyásolta a transzmukózá lis permeabilitás epitheliális komponensét, és az epithel réteg strukturális károsodásait.A CH4 azonban nem csak a nyálkahártyában, de a bélcsatorna más rétegeiben is, így a bélidegrends zer plexusaiban is kifejti protektív hatását, kivédve a myentericus nitrerg neuronok kvantitat ív változásait. Feltételezzük, hogy a kedvező hatások hátterében az á lhat, hogy a CH4 képes elősegíteni a ROS keletkezesében kulcsszerepet játszó enzim, a xantin-oxidoreduktáz xantin- dehidrogenáz izoformává történő átalakulását, és ezáltal csökkenti az enzim ROS  termelő aktivitását. Mivel a CH4 nem toxikus gáz, ismert me lékhatásokkal  nem  rendelkezik, így  széleskörű  protektív  hatásai  miatt,  hatékony  új  terápiás  gázlehet.

Kulcsszavak: metán, reaktív oxigén gyökök, mikrokeringés, epitheliális permeábilitás, xantin oxidoreduktáz

Beneficial effects of methane inhalation on hypoxia, intestinal ischaemia and ischemia- reperfusion disorders

Recent  studies  have  unambiguously  confirmed  methane  (CH4) bioactivity  in  various   in vitro and in vivo experimental models of ischaemia/reperfusion(I/R). A normoxic CH4 (2.2%) - air mixture have a rather potent anti-inflammatory effect in close correlation with a modulation of I/R-induced reactive oxygen species (ROS) generation and polymorphonuclear  leukocyte  activation in animal models. Additionally, in rats, CH4 treatment improved both serosal microcirculation and  superior  mesenteric  artery  flow,  which,  in  turn,  delivers  more  oxygen  to the cells and allows effective oxidative phosphorylation by mitochondria. It also influence s effectivelythe  epithelial  componentof transmucosal  permeability  and  the  early  structural  loss of the epithelial layer. CH4  exerts  its  protective effects  not  only  in  the  intestinal  mucosa,  but  also in the plexi of the enteric nervous system by avoiding the decrease in the ratio of nitrergic myenteric neurons compared to the total neuronal number. In the background of these beneficia l effects, we suggest that CH4 may  can inhibit  the activity  of xanthine  oxidoreductase,  one of the key enzymes behind the ROS production by shifting it to the  xanthine  dehydrogenaseisoform. Since CH4 is intrinsically non-toxic without any known  side  effects,  thus  based on its  wide- ranging  protective  effects,  it was proposed that  CH4  could  be a new  medical  therapeutic  gas.

Keywords: methane, reactive oxygen species, microcirculation, epithelial permeability, xanthine  oxidoreductase

A titin fehérje oxidációjának kapcsolata a szívizomsejtek diasztolés funkciójával

Bódi Beáta Ph.D. hallgató, Prof. Dr. Papp Zoltán Debreceni Egyetem, Kardiológiai  Intézet, Klinikai  Fiziológiai  Tanszék

4032 Debrecen, Móricz Zs. krt.  22.

email:  pappz@med.unideb.hu

A születést követően a titin N2BA izoformája  fokozatosan  az  N2B izoformára  cserélődik, melynek hatására a szívizomsejtek passzív  tenziója  (Fpassive) fokozódik.  Ebben a tanulmányba n arra kerestünk választ, hogy a titin izoformákat érintő oxidatív hatások (úgymint a szulfhid r il (SH)-csoportok oxidációja vagy a fehérjék karboniláció ja) miként  hatnak  a fejlődő  patkányszív bal kamrájából (LV) izolált szívizomsejtek Fpassive értékeire. Továbbá, a fenti folyamatban a kisméretű hősokkfehérjék (sHSPs, Hsp27 és αB-krisztallin) feltételezett protektív szerepét is vizsgálni  kívántuk.  Különbözőkorú  patkányokbólizolált,  és  permeabilizált  LV szívizomsejteket  in  vitro  körülményekközött  2,2'-dithiodipyridine(DTDP)  vagy  Fenton reagens (vas(II), hidrogén peroxid (H2O2), aszkorbinsav)  jelenlétében  inkubáltuk  annak  érdekében, hogy az SH-csoportok oxidációját, vagy a fehérjékkarbonilációját  fokozzuk.  A DTDP- vagy Fenton-kezelések után az Fpassive nagyobb mértékben fokozódott 0- és 7-napos korban, mint 21-napos és felnőtt korban. Az SH-oxidáció, vagy a karboniláció mértéke mindkét  titin izoforma esetén a szívizomsejtek korávalfokozatosan csökkent.Továbbá,ezek a sajátosságoka szívizomsejtek fejlődésével fokozódó HSP27 és αB-krisztallin expressziós szintekkel is összefüggést mutattak.Eredményeink  egy  olyan  titin-oxidációval  szembeni protektív mechanizmus jelenlétét vetik fel, melyösszefüggésben  á lhat  a  HSP27  és  αB- krisztallin  kifejeződésének   mértékével  a szívizomsejtek   érésesorán.

Kulcsszavak:  szívizomsejt,   passzív  tenzió,  diasztolés   funkció,  titin   izoformák,  fehérje  oxidáció

The  relationship  between titin oxidation  and cardiomyocyte  diastolic  function

N2BA titin isoforms are switched  forN2B  titinisoforms  leading  to  an  increasein cardiomyocyte passive tension (Fpassive) following birth. Here we attempted to reveal how titin isoform  composition  and  oxidative  insults  (i.e.  sulfhydryl(SH)-groupoxidationor carbonylation) influence Fpassive of left ventricular (LV) cardiomyocytes during  rat  heart development.Moreover,  we  also  examined  a hypotheticalprotectiverole  for  titinassociate d sma l heat shock proteins (sHSPs), Hsp27 and αB-crystallin in the above processes. Single, permeabilized LV cardiomyocytes (at various ages following birth) were exposed either to 2,2'- dithiodipyridine (DTDP) to provokeSH-oxidation or Fentonreaction  reagents  (iron(II), hydrogen peroxide (H2O2), ascorbic acid) to induce protein carbonylation of cardiomyocytes in vitro. DTDP or Fenton reagents increased Fpassive in 0- and 7-day-old rats  to relatively  higher extents than in 21-day-old and adult animals. The degreesof  SH-group  oxidationor carbonylation declined with cardiomyocyte age to similarextents  for  both  titinisoforms. Moreover, the above characteristics were mirrored by increasing levels of HSP27 and  αB- crystallin  expressionsduring  cardiomyocytedevelopment.   Our data implicate   a gradual  build - up of a protective mechanism against titin oxidation through the upregulation of HSP27 and αB-crystallin  expressions   during  postnatal  cardiomyocyte  development.

Keywords: cardiomyocyte, passive tension, diastolic function, titin isoforms, protein oxidation


Az oxigén és a membrán lipidkörnyezetének szerepe egy kísérleti rákellenes szer, az elisidepsin hatásmechanizmusában

Prof.  Dr. Nagy Péter

Debreceni Egyetem, ÁOK, Biofizikai és Sejtbiológiai Intézet 4032 Debrecen, Egyetem tér 1.

email:  nagyp@med.unideb.hu

A daganatellenes szerek támadáspontjai olyan molekulák vagy folyamatok, amelyek normális működése a daganatsejt túlélésének és osztódásának feltétele. Mivel a sejtmembrán lipidkomponenseibenis daganatra  specifikusváltozásokjátszódnak  le,  ezért,  bár  nehéz elhinni, a lipidmembrán is lehet daganate lenes szerek támadáspontja. A daganatra specifik us, membránban  lejátszódóváltozásokközösnevezője  a  sejtmembránfluiditásánakés mikrodomén szerkezetének megváltozása, amelyek elősegítik a túlélést segítő szignálokat, és gátolják  az apoptózist  kiváltó  folyamatokat.

Kísérleteinkben egy tengeri puhatestűből izolált  depsipeptid,  az  elisideps in  hatásmechanizmusát vizsgáltuk. Megá lapítottuk, hogy az elisidepsin a sejtmembrán lipidt utaj komponenséhez kötődik,és így  vált  ki  membránpermeabilizáción  keresztül  sejthalá lt. Irodalmi adatok alapján az elisidepsin molekuláris támadáspontja a hidroxilált lipidek, melyek képződéséhez az oxigén dependens zsírsav 2-hidroxiláz  (FA2H)enzim  szükséges. Daganatsejtek  hipoxiás  körülmények  között  történő  tenyésztésével  bebizonyítottuk,   hogy azon daganatsejtekben,  ahol  a  FA2H  expresszió  relatíve  alacsony,  hipoxiás  körülmények között rezisztenssé válnak az  elisidepsinre,  míg  a  magas  FA2H  expresszióval  rendelkező sejtek elisidepsin szenzitívek  maradtak.  Eredményeink  és  az  irodalmi  adatok  rámutatnak, hogy a  sejtmembrán  lipid  alkotórészei  is  lehetnek  daganatképződést  gátló,  kemoterápiás szerek  vagy  más  citosztatikumok   hatását  elősegítő   gyógyszerektámadáspontjai.

Kulcsszavak:  membrán  lipidkörnyezet,   hidroxilált   lipidek,  elisidepsin

The role of oxygen and the membrane lipid environment in the mechanism of action of elisidepsin, an experimental  anti-cancer drug

Anti-cancerdrugs  typicallytarget  molecules  or  processes  whose  normal  functioningis required for the survival and proliferation of cancer cells. However unbelievable it is the lipid membrane can also be the target of anti-cancer drugs due to cancer-specific changes in lipid metabolism. The  common  denominator  in  these cancer-specific  changes  in  the cell  membrane is alteration in the fluidity and microdomain domain structure of the  membrane  leading  to inhibition  of apoptosis  and promotion  of pro-survival  signals.

In our experiments we examined the  mechanismof  action  of  elisidepsin,  a  depsipeptide isolated from a sea mollusk.  We showed  that  elisidepsin  binds  to the  lipid  raft  component  of the cell membrane and thereby induces celldeath  due  to  membrane  permeabilizat io n. According to literature data the molecular target of elisidepsin is hydroxylated lipids whose synthesis is carried out by  the  oxygen-dependent  fatty  acid2-hydroxylase(FA2H).  We showed by hypoxic culturing that cancer cells  with  a  relatively  low  expression  of  FA2H become resistant to elisidepsin in  hypoxia,  while  high  expressers  of  FA2H  retaintheir sensitivity  to the  drug  even  in  hypoxic  conditions.  Our results  and  literature  data imply  that  the lipid components of the cell membrane can also be the target of anti-cancer drugs, cancer preventing  agents  or molecules   promoting  the  action  of chemotherapeutic  drugs.

Keywords: membrane   lipid   environment,   hydroxylated  lipids,  elisidepsin


Nanorészecskék új funkciókkal

Dr. Pórszász Róbert Ph.D.

Debreceni Egyetem, ÁOK, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet

4032 Debrecen, Nagyerdei krt. 98.

email:  porszasz.robert@med.unideb.hu

A nanotechnológia napjaink  egyikdinamikusan  fejlődő  tudománya,  mely  jelentős  hatással  van az orvostudomány fejlődésére. A nanomedicina hamarosan teljesen új megoldásokat hozhat a gyógyításban félig áteresztő nanomembránok, nanokagylók, mikroszkópikus biorobotok stb. formájában. Az ilyen fejlesztések honvédelmi, nemzetbiztonsági, stratégiai szempontból is jelentőséggel  bírnak.

A daganatok terápiája (sugárterápia,  kemoterápia,  biológiai  terápia)  jelenpi lanatban  sem teljesen megoldott. Számos területen ezekkel a módszerekkel jelentős eredmények születtek, azonban nanorészecskék alkalmazásával új kezelési lehetőségek nyílnak meg, melyekben az innovációnak alapvető jelentősége van. Je lemzően a terápiás ablak igen kicsi a sugár- vagy kemoterápia esetében,melyet fém/fémoxid nanorészecskék segítségével tágíthatunk, így dóziscsökkentést  és az ép sejtek károsodási lehetőségének  csökkentését érhetjük    el.

Elképzelésünk és vizsgálataink szerint a fotonbesugárzás hatását nanorészecskékkel (radioenhancer) és egyéb anyagokkal (radiosenzitizer) a célszövetbe juttatást követően jelentős mértékben fokozni lehet, mely során szabad gyökök is keletkeznek és  így  a  terápiás  ablak tágítható.

Kulcsszavak:  nanomedicina,   foton  besugárzás,  fém(oxid)   nanorészecske,  radioterápia

Nanoparticles  with  new functions

Nanotechnology is one of today's dynamically developingsciences,  which  has  a significa nt impact on the development of  medicine.  Nanomedicinecan  soon  bring  completelynew solutions to the medical interventions in  the  form  of semi-permeable  nanomembranes,  nano- shells, microscopic biorobots, etc. Such developments are of national  defense,  national  security, and strategic  importance   aswell.

Cancer  therapy  (radiotherapy,chemotherapy,biological  therapy)is  not  completely   solved  at this moment. Many of these methods have produced significant results in various areas, but nanoparticles provide new treatment options where innovation is of fundamental importance. Typically,  the  therapeutic  window  is  very  small  for  radiotherapy  or chemotherapy,which  can be expanded by metal / metal oxide  nanoparticles,thus  achieving  dose reduction  and  reducing the  potential  for cellular  damage.

According to our concept and studies, the effect of photon irradiation with nanopartic le s (radioenhancer) and other substances (radiosensitizer)can be  significantly  enhancedafter delivery to the target tissues, during which free radicals can be generated  and  the  therapeutic window  can be expanded.

Keywords: nanomedicine, photon beam irradiation, metal(oxide) nanoparticles, radiotherapy


Hemoxigenáz-1 szerepe a természetes hatóanyagok által kiváltott kardioprotekcióban

Dr. Lekli István Ph.D.

Debreceni Egyetem, GYTK, Gyógyszerhatástani Tanszék 4032-Debrecen, Nagyerdei krt. 98.

email:  lekli.istvan@pharm.unideb.hu

Az elmúlt évek/évtizedek során a hemoxigenáz-1 (HO-1)/CO rendszer modulálásá nak kardioprotektívhatásairól több tanulmány is beszámolt. Vizsgálataink során arra a kérdésre kerestük a  választ,  hogy  növényi/természeteseredetű  hatóanyagokkardiovaszkulár is hatásaiban,   milyen   szerepet  játszik  a HO-1 modulációja.

Vizsgálatainkban   meggymaggal,   i letve   nyers  és fekete  fokhagyma   kivonatokkal  kezeltük   az á latokat és a szívüket ischaemia/reperfúzinakvetettük alá. Eredményeink alapján ezek a természetes eredetű preparátumok védik a szívet az ischaemia/reperfúzió  indukálta károsodásokkal szemben  és ezen hatások  hátterében  részben  a HO-1 indukciója  ál.

Ezt  követőenkülönböződózisú  béta-karotin-kezeléshatásaitvizsgált uk ischaemia/reperfúzióban normál és diabéteszes á latmodellen. Eredményeink alapján a magas dózisban adott béta-karotin–kezeléshatására jelentős mértékben emelkedett a HO-1 szintje, azonban az alacsony dózisban tapasztalt kardioprotektív hatás elmaradt. Feltételezésünk szerint ebben az esetben a béta-karotin  prooxidáns  hatása  érvényesült.

Összességében elmondható, hogy a vizsgált természetes anyagok protektív hatásában fontos  szerepet játszik a HO-1 indukció, azonban  olyan  esetekben,amikor  az  alkalmazot t vegyületeknek anti- és prooxidáns hatása is van, mindéképpen nagy figyelmet ke l fordítani a megfelelő   dózismegválasztására.

Támogatás: NKFIH (OTKA) K-124719, NKFIH-GINOP-2.3.2-15-2016-00043, ÚNKP-17-4- III-DE-219

Kulcsszavak:  hemoxigenáz-1,  kardioprotekció,

The  role of heme oxigenase-1 in cardioprotection  induced  by natural-agent   substances

During the past decades a growing number of studies found that modulation of heme oxygenase-1(HO-1)/CO system leads to cardioprotection. In our experiments we aimed to study the role of HO-1 modulation in the cardiovascular effects of different natural/plant origina ted compounds. We have treated the animals with sour cherry seed extract and raw or black garlic. After that isolated hearts were undertaken to ischemia/reperfusion.Our results indicated the protective  effects  of these natural  compounds  against  ischemia/reperfusion- induced  injury,and as an underlying  mechanism,   at least  in  part, induction  of HO-1 wasidentified.

In other experiments we have investigated the effects of low and high dose of beta-carotene on ischemia/reperfusion induced injury in the  presence or absence  of diabetes.  Our results  showed that high-dosetreatment  resulted  in  elevatedlevel  of HO-1 protein;however,the  protective effect observedin low-dose treatedgroup waslost. We hypothesized that under these circumstances   the prooxidant   property of beta-carotene dominates.

Taken  together,  induction  of HO-1 enzyme  plays  an important  role  in  the  protective  property of different natural compounds/preparations; however, if the molecule possesses both pro and antioxidant  function  a special  attention  have  to be paid to the proper dose  selection.

Support: NKFIH (OTKA) K-124719, NKFIH-GINOP-2.3.2-15-2016-00043, ÚNKP-17-4-III- DE-219

Keywords:  heme  oxygenase,  cardioprotection


Patomechanizmusok és szabad gyökök szerepe a kardiovaszkuláris  rendszerben

Prof.  Dr. Tósaki Árpád

Debreceni Egyetem, GYTK, Gyógyszerhatástani Tanszék 4032-Debrecen, Nagyerdei krt.98.

Az adott évtizedek kihívásainak megfelelően mindig van egy fő kutatási „divatos” irány az élettudományok területén. A kardiovaszkuláris terület időrendi kihívásai az alábbiak szerint is felosztható: 1940-1965: katekolaminok és béta-receptor-blokkolók, necrosis; 1965-1985:  kálcium- és kálciumcsatorna-blokkolók; 1970-1985: prosztaglandinok és szabad gyökök, 1990- 2005: genetika,  őssejtek,  szabad  gyökök,  nitrogén  monoxid,   szénmonoxid,   kénhidrogén,   pre- és posztkondicionálás, apoptózis; 1990-2005: genetika, génexpressziós  változások,apoptosis; 2005: biológiai készítmények, nanotechnológia alkalmazása  és kutatási  irányvonalai.A szabad gyök és antioxidáns kutatások csúcspontja a kardiovaszkuláris területen főképp  1985 és 2005 közötti időszakra tehető. Természetesen, az időrendi felosztás  kategóriái  egymással  jelentős átfedést  mutatnak,  s a kutatási  intenzitása   változik   az adott területeken  az évtizedek  folyamá n. A jelen absztrakt, i letve előadás  a fentebb  említett  irányvonalaknémelyikéről  nyújt  egy-egy rövid megemlítést. Az előadás bepi lantástkíván nyújtani a kálcium, a szabad gyökök, a génexpressziós változások és a  szénmonoxid  szerepéről  á latkísérletes  szívizomkutatása ink során, az ischaemia/reperfúzió- indukálta károsodások következményeiről, s azok esetlege s kezelési lehetőségeiről a  farmakológiaszemszögéből.  Kutatócsoportunk  fókuszpontjában  az elmúltidőszakban  a  hemoxigenáz-1(HO-1)/szémonoxid(CO)  rendszer  ischaemia / reperfúzióban (I/R) betöltött szerepe á lt. Amíg  a  HO-1  indukciójátszéleskörűe n tanulmányozták, és tanulmányozzák a géntranszkripció szintjén, addig fiziológiai funkciója a reperfúzió indukálta arrhythmiák mechanizmusában és  szabályozásában  nem  tisztázot t. Próbáltunk közvetlenebb bizonyítékokat szerezni a HO-1/CO rendszer szerepéről, a reperfúzió indukálta kamrai fibrillációk kialakulásának megelőzésében.  Célunk  továbbá  a  HO-1/CO  rendszer lehetséges szerepének vizsgálata az I/R-indukálta  mitokondriális  károsodások kivédésében, hiszen a mitokondriumok funkciójának megőrzése alapvető fontosságú a szövetek túlélésében. Tanulmányoztuk, hogy a HO-1/CO rendszer indukciója milyen hatásokkal lehet a mitokondriális fehérjék expressziójára. Vizsgáltuk az I/R hatására bekövetkező  különböző autofágiás fehérjék szintjében fe lépő változásokat, továbbá  a  HO-1/CO  rendszer  és  az autofágiás  folyamatok  kapcsolatát  fibrilláló  és nem-fibrilláló   szívszövetben.   Tanulmányozt uk azt is, hogy kamrai fibrilláció során, hogyan változnak  a  különböző  autofágiás  folyamatok,  valamint   ezek, miként   korrelálhatnak   az apoptotikusfolyamatokkal.

Támogatás:   NKFIH (OTKA) K-124719, NKFIH-GINOP-2.3.2-15-2016-00043

Kulcsszavak:  iszkémiareperfúzió,  hirtelen  szívhalál,  hemoxigenáz,  szabad  gyökök, génexpresszió

Pathomechanisms   and free radicals  in the cardiovascular  system

Over the past decades, decade by decade, hot topics of basic cardiovascular sciences have been continuously changed. Thus, the leading interest  focusedon  catecholamines,  beta  receptor blockersand necrosis in the period of 1940 to 1965. This period was  followed  by  the investigation of calcium and calcium channel blockers in the 1970s and 1980s, and then, the scientific  interest  included  prostaglandin,  freeradical  and  flavonoid  studies  in   the cardiovascular system in the 1970s and 1990s. During the next  decades (from  1990 to  now- days),  major  subjects  of science  direction  focused  on the  role  of flavonoids,   natural  products, pre- and postconditioning, apoptosis, autophagy, and gene expression and repression in the myocardium.Recently,  molecular  biology  studies  and  their  final  outcomes   have   been implicated in patient care, nanotechnology, and connected  with  drug  developmentsand formulation.The  scientific  research  intensity  of the  aforementioned  themes  is  changed  during the past 70 years, and the present summary gives a brief overview about  these  subjects emphasizing the role of calcium, free radicals, and heme oxygenase (HO) gene expression in ischemic  reperfused  myocardium.In addition,  this  presentation  includes  the importance  of HO and carbon monoxide (CO) in ischemic/reperfused myocardium in connection with the sudden cardial death caused by ventricular fibrillation under experimental conditions. This review also summarizes the possible pharmacological  therapies  and the  role  of apoptosis and  autophagy  in the  prevention  of sudden  cardiac  death caused by heart  failure   and ventricular  fibrillation.

Key words: ischemia/reperfusion,sudden cardiac death, heme oxygenase, free radicals, gene expression.

Supports:  NKFIH (OTKA)  K-124719, NKFIH-GINOP-2.3.2-15-2016-00043

A mieloperoxidáz akut kardiális és vaszkuláris hatásai Prof.  Dr. Tóth Attila

Debreceni Egyetem, ÁOK, Kardiológiai  Intézet,  Klinikai

Fiziológiai  Tanszék

4032, Debrecen, Móricz Zsigmond  krt.  22.

email:  atitoth@med.unideb.hu

A mieloperoxidáz aktívcentruma  aktivációt  követően  a  szervezeten  belül  előforduló legnagyobb redoxi potenciállal rendelkező csoportja. Alapvetően peroxidációs és klorináció s folyamatokat katalizál. Tanulmányainkban a mieloperoxidáz hatásait vizsgáltuk szívizmon és vaszkuláris preparátumokon. Eredményeink szerint a mioeloperoxidáz-kezelés  jelentősen csökkenti a szívizomsejtek erőgenerálását, növeli a passzív feszülésüket és csökkenti Ca2+- érzékenységüket. Vaszkuláris preparátumokon a mioeloperixidáz alapvetően vazokonstrikt ív hatással volt, azonban ez a hatás vazodilatációvá konvertálódott a  fiziológiásmetionin  jelenlétében. Összefoglalva, a mieloperoxidáz rendszer aktivációja jelentős kardiovaszkulár is hatásokkal  járhat,  nem csak az arterioszklerózis,  de a kontraktilitás  tekintetében   is.

Kulcsszavak: mieloperoxidáz, szívizomsejt, kontraktilitás, artéria átmérő, vazokonstrikc ió, vazodilatáció

Acute  cardiac  and vascular effects of myeloperoxidase

The active centrum of the myeloperoxidase has the highest redox potential in  the  human  body uopon its activation. The activated myeloperoxidase can catalyse peroxidation and chlorinatio n. Here we report the effects of myeloperoxidase on cardiac and vascular contractility in isolated cellular  preparations  and  isolated  arteries.  Myeloperoxidase  treatment  significantly  reduced force generation, increased the passive tension and decreased of the Ca2+ sensitivity of the contractile system in isolated human cardiomyocytes. Myeloperoxidase treatment resulted in vasoconstriction in isolated arteries.  However,  thisvasoconstriction  was  converted  to vasodilation  in  the presence  of physiological  concentrations  of  methionine.

In summary, the activation of the myeloperoxidase evoked  significant  acute  cardiovascula r effects,  which  may complement   its  effects  on the  atherosclerosis.

Keywords: myeloperoxidase, cardiomyocyte, contractility, arteriolar diameter, vasoconstriction,  vasodilation

Hypercholesterolaemia hatása a dyastolés szívfunkcióra és a PDE9  myocardiális  expressziójára

Dr. Juhász Béla

Debreceni Egyetem, Farmakológiai Intézet 4032, Debrecen, Nagyerdei krt. 98.

email:  juhasz.bela@med.unideb.hu

Bevezetés: A szív mikrovaszkuláris károsodásai és a nitrogén- monoxid (NO) – ciklikus guanozin-monofoszfát  (cGMP) jelátviteli  út zavarai  diasztolés   diszfunkcióhoz  vezetnek,  mely  a diasztolés szívelégtelenség előfutára. Újabb eredmények a foszfodiészteráz enzim (PDE) 9A altípusának szerepét hangsúlyozzák a patobiokémiai folyamatok hátterében. A tanulmány célja diasztolés diszfunkcióban szenvedő nyúl modelljének létrehozása, valamint a PDE9A enzim expressziójának  vizsgálata.

Anyagok és módszerek: A vaszkuláris károsodást és a diasztolés diszfunkciót atherogén (1% koleszterin + 1% triglicerid) étrenddelváltottuk ki (HC csoport). A  kontrollállatok hoz viszonyítva vizsgáltuk a morfometriai paraméterek változását, 2D, Doppler és strain echocardiográfiával monitoroztuk a szívfunkciókat.Vénás vérből meghatároztuk a betegség biomarkereit.  Vaszkulárisválaszkészség  módszerrel  vizsgáltuk  az  endothelfüggő vazorelaxációt, szövettani festésekkel az interstitialis fibrózis és az atherosclerosis mértékét, valamint   meghatároztuk   a bal kamrai  PDE9A expressziót  és a cGMP szinteket.

Eredmények: A végpontban egyértelműdiasztolés  diszfunkció  volt  kimutatható  a  HC csoportban (bal pitvari area, E/A ás e’/a’, decelerációs idő, IVRT, E/e’ változása). A sziszto lés funkció (ejekciós frakció, EF) megtartott volt, de a rostok tömörödése  (Global  Longitud inal Strain (GLS)) csökkent.  Koncentrikushipertrófiátés az intersitialisfibrózist  igazoltunk.  Az  aorta lumene beszűkült, a bal  kamrai  kiáramlás  (LVOT)  nyomása  és  sebességgradiense megnőtt. A  kontrollállatokhoz  képest  az endothelfüggő  vazorelaxációszignifikánsromlása volt tapasztalható. A bal kamrában a PDE9A expressziója szignifikánsan megnövekedett a kontrollcsoporthoz képest. Következtetés: Az atherogén diéta diasztolés diszfunkciót okoz a PDE9A enzim  upregulációja   me lett,   nyúlmodellen.

Kulcsszavak:  hypercholesterolaemia,  dyastolés  szívfunkció,   PDE9

Effects of hypercholeterolaemia  on dyastolic dysfunction  focusing  on PDE9  expression

Introduction and Aims: Microvascular dysfunction and diminis hment of cardiac NO – PKG pathway leads to diastolic dysfunction, which is the precursor  of heart  failure,  especiallythe subtype with preserved ejection fraction (HFpEF).Recent evidence suggests the role of phosphodiesterase 9A (PDE9A) behind pathologica l changes.  Our study was aimed  to generate and characterize a rabbit model that shows signs of diastolic dysfunction,as  a  result  of atherogenic (HC) diet, and examine whether cardiac PDE9A levels are associated with disease pathology.

Methods and Results: After recording baseline data, animals were divided into Control and HC groups. Signs of diastolic dysfunction, with maintained  EF  were shown  by 2D-, Doppler  and strain echocardiographyin HC animals at week 16. Concentric hypertrophy and  interstit ia l fibrosis were  proven  by  specific  stains.  Endothelial  function  was  significantly  diminis hed when compared to controls, along with marked reduction in  the  aortic  lumen,  and  increased LVOT pressures. Serum biomarkers and cardiac cGMP levels were also measured. Notably, a two-fold increase was  shown  in  myocardial  PDE9A  levels  in  HC  animals  compared  to controls. Conclusions: The rabbit model presented here exerts significant diastolic  dysfunctio n, with the upregulation of PDE9A, shown by the first time in atherosclerotic conditions.  Accordingly, this animal model may have  value  in  investigating  disease  pathology  and  novel drug candidates.    Keywords:  hypercholeterolaemia,  dyastolic   dysfunction,PDE9


A szabadgyök-reakciók lehetséges szerepe a megőrzött ejectios frakciójú szívbetegség kialakulásában prekurzor  állapotaiból Dr. Vereckei András  Ph.D.

Semmelweis Egyetem, ÁOK, III. Belgyógyászati Klinika 1125 Budapest, Kútvölgyi  út 4

email:vereckei.andras@med.semmelweis- univ.hu

A megőrzött ejectiós frakciójú szívelégtelenség (HFpEF) leggyakoribb prekurzor á lapota a hypertonia. A  hypertoniás  szívbetegség  HFpEF-be történő  átmenetében  szerepe  lehet  a bal kamra (BK) hypertrophiának, bal kamrai diastolésdysfunctionak, pitvari dysfunctionak és a HFpEFpathogenesisében  felmerült   az  oxidatív   stressz,   gyulladás   lehetősége   is.   Módszerek:

≥60 éves, 18 kontroll és 94 normális EF-jú hypertoniás (HT) beteget vizsgáltunk. Mindné l  részletes echocardiographia és vérből labor meghatározások történtek: oxidatív stressz [protein karboniláció (PK), tetrahydrobiopterin (BH4)], gyulladásos [C-reaktív  protein  (CRP), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis faktor-α (TNF-α)], alvadási [fibrinogen (FIB), plasminogenaktívátor inhibitor-I (PAI-I),  von  Willebrand  faktor  (vWF)], neuroendokrinaktíváció [chromogranin A (cGA), B típusú  natriureticuspeptid  (BNP)] paraméterek. Eredmények: 38/94(40%) HT betegbennem találtunk  diastolésdysfunct ió t (HTDD- csoport), 56/94(60%) betegben enyhe diastolésdysfunctio(HTDD+ csoport) volt.  A  PK, BH4,TNF-α, PAI-I és BNP szintek mindkét betegcsoportban,a CRP,  cGA  szintek  a HTDD+ csoportban szignifikánsan nőttek a kontrollhoz képest. Más labor paraméterekben nem volt  szignifikánskülönbség  a csoportok között.  Csökkent pitvari  és longitudinális  BK systolés és diastolésmyocardialis deformáció (strain és strainrate) értékeket találtunk mindkét betegcsoportban a kontrollhoz képest. A követésnél 19 beteg BK diastolésfunkciója romlott, ezekben a követés  során mért  PK és IL-6 szintek  szignifikánsan  magasabbak  voltak  saját alap és azoknak  a betegeknek  a PK és IL-6 értékeihez  viszonyítva,   akiknek  BK  diastolés  funkció ja a követés során nem romlott. Az oxidatív stressz, gyulladás, BNP és PAI-I szintek  inverz korrelációt mutattak a BK systolés, diastolés és pitvari funkcióval. Következtetések: A HFPEF leggyakoribb prekurzor á lapotának tekinthető normális EF-jú HT betegekbenaz oxidatív stressznek, gyulladásnak primer kóroki szerepe lehetséges a BK systolés, diastolés és a pitvari dysfunctióban, amelyek a hypertoniás szívbetegség HFPEF-be történő átmenetének fontos meghatározó  tényezői.

Kulcsszavak:  szívelégtelenség,   oxidatív  stressz,  gyulladás,  hypertonia

The potentialrole of free radicalreactions in the transition to heart failure with preserved ejection fraction  from  its precursor conditions

The most common precursorconditionof  heart  failure  with  preserved  ejection  fraction (HFpEF)  is  hypertension.  Left  ventricular  (LV)  hypertrophy,  LV  diastolic  dysfunction  and  atrial dysfunction might  have  a  role  in  the  transition  of hypertensiveheart  disease  to  HFpEF and oxidative stress,inflammation  mightbe  important  pathogeneticfactors  of  HFpEF. Methods: Results from ≥60-year-old 112 patients (18 controls and 94 patients with HT)  with normal ejection fraction (EF) are presented. All subjects underwent detailed echocardiograp hy. Determination of (1) oxidative stress [protein carbonylation (PK), tetrahydrobiopterin (BH4) levels], (2) inflammatory [measurement of C-reactive protein (CRP), interleukin-6  (IL-6) and  tumor necrosis factor-α (TNF-α) levels], (3) coagulation [measurement of fibrinogen levels, plasminogen activator inhibitor-I (PAI-I) and von Willebrand factor] and (4) neuroendocrine parameters  [chromogranin   A (cGA)  and  B-type  natriuretic   peptide  (BNP) levels]   wascarried 

out from blood samples. Results: 38/94(40%) patients with HT had no diastolic dysfunction (HTDD- group), and 56/94(60%) patients had diastolic dysfunction (HTDD+ group). PK, BH4, TNF-α PAI-I and BNP levels increased in both patient groups and CRP, cGA, increased in the HTDD+ group compared with control group. No between groups difference was found in other laboratory parameters. .  Echocardiography  revealeddecreased  atrialand  longitudinal  LV systolic and diastolic myocardial deformation  (strain,  strainrate)  in  both  patientgroups compared with controls. At follow- up examination the LV diastolic function deteriorated in 19 patients, in these patients the follow-up PK  and  IL-6  levels  were  significantly  increased compared with their own baseline values and  with  the  PK and  IL-6  values  of those  patients whose LV diastolic function did not deteriorate during the follow-up.  The  degree  of oxidative  stress and inflammation, BNP and PAI-I  levels  correlated  inverselywith  LV  systolic  and diastolic and atrial function. Conclusions: In patients with HT and normal EF, the most common precursorcondition of HFpEF, oxidative stress and inflammation might have a primary pathogenetic role in LV systolic and diastolic and atrial dysfunction, which are important determinants   of transition  of hypertensive   cardiomyopathy  to HFpEF.

Key words: heart  failure,   oxidative   stress, inflammation,  hypertension

A szabadgyökös vizsgálati módszerek  adaptálásának  buktatói  a klinikai  gyakorlatban

Prof.  Dr. Blázovics  Anna Semmelweis  Egyetem, Farmakognóziai  Intézet,

1085 Budapest, Üllői  út 26.

email: blazovics.anna@pharma.semmelweis-univ.hu

A szabadgyökös kutatások évtizedei alatt a klinikumban alkalmazható metodikairepertoár többször is robbanásszerű fejlődésen ment keresztül. A vizsgálati módszerek mégsem váltak a rutinlaboratóriumi panelek részeivé. Ennek oka többek között az, hogy több paraméter együttes vizsgálata alapján lehet csak  eldönteni,  hogy  a változásokat  a beteg  kezeléseés  tápláltsági szintje milyen mértékben befolyásolja. További kérdéseket vet fel, hogy a nem várt eltérések, különösen a polimorbid betegek esetében vajon a módszereket zavaró gyógyszerek, táplálékból származó bioaktív anyagok vagy egyéb ismeretlen tényezők következménye. A körültekintő vizsgálatok jelentős anyagi teherrel járnak. Az  előadás  e  problémákra  kívánja  felhívni  a figyelmet.

Kulcsszavak:  klinikai  szabadgyökös  kutatások,  táplálkozási  faktorok,  gyógyszerhatások

Pitfalls  of adapting  free radical  testing methods  in clinical practice

During the decades of free radical research, the used methodical repertoire  has  repeatedly explosive evolved in the clinical practice. However, the  methods  did  not become  part  of the routine  laboratory  panels.  The  reason is  that,  combination   of multiple   parameters  are needed to study  the  extent  of changes  in  the  patient's  treatment  and nutritional  status  areaffected.

Further questions are also raised wether the unexpected differences especially in the case of poliymorbid patients are a consequence of drug interfere with methods, food-derived bioactive substances, or other unknown factors. The prudent investigations involve significant financ ia l burdens.  This  presentation  wants  to draw attention  to these  issues.

Keywords: clinical  free  radical  research,  nutrition  factors,  drug effects